保護和脫保護技術(shù)是藥物合成中的重要策略，對確保藥物分子的純度、穩(wěn)定性和合成效率至關(guān)重要。通過選擇性保護敏感官能團（如羥基、氨基），可避免其在反應中發(fā)生非預期修飾或降解，保障目標反應的專一性，為復雜分子的規(guī)模化生產(chǎn)提供可靠保障。對于有機化合物中反應活性較高的羥基或氨基，常用的保護基有芐基（Bn）和芐氧羰基（Cbz）等。

保護基團均可通過催化加氫、催化氫轉(zhuǎn)移氫解、均相還原反應或酶促法等方式實現(xiàn)快速而高選擇性地脫保護。其中，催化加氫憑借其原子經(jīng)濟性與高效綠色化等優(yōu)點在醫(yī)藥中間體等有機合成中得到廣泛應用。莫西沙星、美羅培南和多利培南等抗菌藥的合成過程中均有涉及催化加氫脫保護。

脫保護痛點

在高壓間歇加氫釜中進行的催化氫化脫保護反應，即使增強攪拌，依然存在氣液傳質(zhì)效率低的問題，導致反應時間延長，生產(chǎn)效率降低，有些較難脫除的芐基甚至需要72 h才能完成。為了提高反應效率，釜式加氫往往使用金屬含量較高的催化劑，如10% Pd/C、20% Pd(OH)2/C等，導致生產(chǎn)成本的大幅提高。

反應時間長。由于釜式反應器無法提供足夠大的氣液接觸面積，從而限制了氣液傳質(zhì)效率和反應效率，脫保護反應往往需要很長的反應時間，通常需要24 h至72 h，不僅降低了生產(chǎn)效率，還可能增加能源消耗和操作成本。

催化劑成本高。金屬鈀因吸氫性能好、催化活性高、產(chǎn)物選擇性好等優(yōu)勢已成為主流的脫保護催化劑。釜式加氫中，為提高反應效率、縮短反應時間，增加催化劑的使用量或使用更高金屬負載量的催化劑，而這使得催化劑的成本大幅增加，一定程度上限制了大規(guī)模的生產(chǎn)應用。

后處理復雜。釜式加氫使用粉末催化劑，反應結(jié)束后需通過高精度過濾器分離催化劑，處理催化劑時操作不當容易自燃，造成生產(chǎn)安全事故。

催化劑損失。釜內(nèi)機械攪拌使催化劑高速相互碰撞導致催化劑顆粒的機械磨損，使貴金屬流失率升高。過濾操作也導致催化劑損失較多，每批次反應催化劑損失約5%~10%。

微反應加氫優(yōu)勢

微填充床加氫技術(shù)的出現(xiàn)為實現(xiàn)高效、綠色且可持續(xù)的脫保護過程提供了可能。歐世盛全自動微反應加氫儀利用微填充床的優(yōu)勢增加氣液固三相界面接觸面積，極大強化了多相傳質(zhì)和傳熱，并顯著縮短反應時間到分鐘級甚至秒級。

混合效率高。基于微混合技術(shù)，氣液混合后達到微米級液泡，極大地增加氣液接觸面積，使氣液固充分接觸，傳質(zhì)效率比釜式加氫提高1000倍。

催化成本低。氣液混合物在流經(jīng)催化劑床層時，催化劑相比反應底物大大過量，這使得反應效率有很大提高，使用金屬負載量低至1%或5%的催化劑，也能在3 min內(nèi)完成反應。

后處理操作簡單。微填充床連續(xù)加氫使用負載型顆粒催化劑，反應結(jié)束后無需額外過濾操作，操作簡單，安全性更高。

金屬流失率低。連續(xù)加氫過程催化劑床層保持靜止，無機械磨損，減少催化劑的損耗，每次循環(huán)損失催化劑不超過1%。回收催化劑時提高金屬回收率，節(jié)約成本，同時避免了產(chǎn)物中的重金屬殘留。

用戶案例

某用戶采用歐世盛微反應加氫儀成功實現(xiàn)了N-二苯甲基的連續(xù)高效氫解脫除得到3-氮雜環(huán)丁醇。

通過對Pd、Pd(OH)2兩種催化活性組分的篩選，結(jié)果表明Pd(OH)?催化劑的催化活性是Pd催化劑的2倍左右。溶劑的選擇對反應也有影響，當使用甲醇或乙酸乙酯為溶劑時，反應效率遠高于四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃等溶劑。另外，當反應體系中添加酸性物質(zhì)如冰乙酸時，反應效率明顯提高，而堿的加入如三乙胺會導致反應轉(zhuǎn)化率低于不添加任何物質(zhì)的情況。在優(yōu)化的反應條件下，該系統(tǒng)經(jīng)過190 h的連續(xù)運行，產(chǎn)物收率仍可維持在99.5%以上。

與之前間歇式反應器加氫效果相比，釜式反應器的加氫速率遠低于連續(xù)微填充床加氫。釜式反應器中3 h后的底物轉(zhuǎn)換率僅有18.5%，而在微填充床反應器1.9 min的停留時間內(nèi)即可獲得63%的轉(zhuǎn)換率。以單位體積單位時間內(nèi)處理的底物質(zhì)量為評估標準，連續(xù)加氫技術(shù)在芐基脫保護方面展現(xiàn)出更高的效率，其反應性能相比傳統(tǒng)釜式加氫提升了100倍。

結(jié)語

歐世盛全自動微反應加氫儀在藥物合成中的脫保護反應中展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢和巨大的應用潛力。通過微填充床技術(shù)，該設備不僅極大地提高了氣液固三相傳質(zhì)效率，顯著縮短了反應時間，還有效降低了催化劑的使用成本，簡化了后處理步驟，并避免了金屬流失的風險。這些創(chuàng)新技術(shù)的集成，使得歐世盛加氫儀在處理復雜有機合成中的脫保護反應時，能夠提供高效、綠色且可持續(xù)的解決方案。

在實際應用中，歐世盛加氫儀已經(jīng)成功助力多個復雜藥物分子的合成，如N-二苯甲基的高效氫解脫除反應，其性能在長時間連續(xù)運行中得到了充分驗證。與傳統(tǒng)的間歇式反應器相比，歐世盛加氫儀不僅在反應效率上實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍，還在經(jīng)濟性和環(huán)境友好性方面表現(xiàn)出色。這些優(yōu)勢使其成為現(xiàn)代藥物合成和精細化工領(lǐng)域中的重要工具。隨著綠色化學和可持續(xù)發(fā)展理念的不斷深入，歐世盛全自動微反應加氫儀的應用前景將更加廣闊。